ปิยะณัฐ วัชราภรณ์ ประกอบอาชีพทนายความ และเข้าสู่งานการเมืองในปี พ.ศ. 2518 โดยได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดศรีสะเกษ สังกัดพรรคธรรมสังคม ซึ่งมีนายทวิช กลิ่นประทุม เป็นหัวหน้าพรรค จากนั้นเขาได้รับเลือกตั้งต่อเนื่องอีกหนึ่งสมัยในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2519 สังกัดพรรคธรรมสังคมเช่นเดิม ต่อมาเขาย้ายไปสังกัดพรรคเสรีธรรมในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2522 จากนั้นเขาได้เข้าร่วมงานกับพรรคประชาราษฎร์ ซึ่งนำโดยนายไชยศิริ เรืองกาญจนเศรษฐ์[5]

ต่อมาย้ายไปพรรคชาติไทยในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2526 ย้ายไปพรรครวมไทยในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2529 พรรคเอกภาพ พ.ศ. 2531 และพรรคกิจสังคมในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2535 ทั้งสองครั้ง จากนั้นได้ย้ายกลับไปสังกัดพรรคชาติไทยอีกครั้งในปี พ.ศ. 2538 และสังกัดพรรคความหวังใหม่ พ.ศ. 2539

ปิยะณัฐ เคยดำรงตำแหน่งเลขานุการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการ ในปี พ.ศ. 2518 และเลขานุการรัฐมนตรีว่าการทบวงมหาวิทยาลัย ในปี พ.ศ. 2519 ต่อมาได้รับแต่งตั้งเป็นรองประธานสภาผู้แทนราษฏร ในปี พ.ศ. 2526

ต่อมาในรัฐบาลของพลเอกชาติชาย ชุณหะวัณ ได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุข (พ.ศ. 2534)[6] กระทั่งสิ้นสุดลงจากการยึดอำนาจของ รสช. จนเป็นที่มาของวลีทางการเมืองที่นายปิยะณัฐ กล่าวไว้ว่า

ผมหมดหวังทางการเมืองแล้ว ที่เล่นการเมืองต่อไปก็เพื่อประคับประคองไม่ให้สถานการณ์เลวร้ายลงกว่านี้ ตอนนี้ไม่มีอะไรมากกว่าการรักษาอำนาจเอาไว้ เรื่องของอุดมคติ อุดมการณ์ เก็บไว้ในลิ้นชักก่อน

ต่อมาเขาก็ได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรี ในรัฐบาลพลเอกสุจินดา คราประยูร[7] ในรัฐบาลนายบรรหาร ศิลปอาชา และในรัฐบาลพลเอกชวลิต ยงใจยุทธ[8] จนกระทั่งเขาประสบอุบัติเหตุทางรถยนต์ และลาออกจากตำแหน่งรัฐมนตรีในที่สุด

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2544 เขาลงสมัครรับเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร แบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคไทยรักไทย ลำดับที่ 33 และได้รับเลือกตั้ง[9] เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรสมัยที่ 11 แม้ว่าเขาจะเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรฝ่ายรัฐบาล แต่ก็ลงมติไม่ไว้วางใจรัฐมนตรีฝ่ายเดียวกัน รวมทั้งยังร่วมกับฝ่ายค้านในการลงชื่อยื่นถอดถอน กรรมการ ปปช. อีกด้วย[10]

ในปี พ.ศ. 2561 เขาได้ร่วมกับนักการเมืองหลายคนในการจัดตั้งพรรคการเมืองในชื่อพรรคพลังพลเมืองไทย[11]

ต่อมาในวันอาทิตย์ที่ 25 พฤศจิกายน พ.ศ. 2561 นายปิยะณัฐได้ลาออกจากสมาชิกพรรคพลังพลเมืองไทยและได้ย้ายมาสมัครเป็นสมาชิก พรรคพลังประชารัฐ

สมาชิกสภาผู้แทนราษฎร

ปิยะณัฐ วัชราภรณ์ได้รับการเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรมาแล้วทั้งหมด 10 สมัย คือ

1. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2518 จังหวัดศรีสะเกษ สังกัดพรรคธรรมสังคม
2. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2519 จังหวัดศรีสะเกษ สังกัดพรรคธรรมสังคม
3. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2522 จังหวัดศรีสะเกษ สังกัดพรรคเสรีธรรม
4. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2526 จังหวัดศรีสะเกษ สังกัดพรรคชาติไทย
5. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2529 จังหวัดศรีสะเกษ สังกัดพรรครวมไทย
6. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2531 จังหวัดศรีสะเกษ สังกัดพรรครวมไทย
7. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป มีนาคม พ.ศ. 2535 จังหวัดศรีสะเกษ สังกัดพรรคกิจสังคม
8. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป กันยายน พ.ศ. 2535 จังหวัดศรีสะเกษ สังกัดพรรคกิจสังคม
9. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2538 จังหวัดศรีสะเกษ สังกัดพรรคชาติไทย
10. การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2539 จังหวัดศรีสะเกษ สังกัดพรรคความหวังใหม่